Предыдущая: Гормоны гипоталамуса

В гипофизе синтезируется ряд биологически активных гормонов белковой и пептидной природы. В зависимости от места синтеза различают гормоны передней, задней и промежуточной долей гипофиза. Все они включены в "Перечень пептидных гормонов" (табл. 21), заимствованный из монографии под редакцией Н. А. Юдаева. В таблицу не включены гормоны гипоталамуса. Для большинства гормонов передней доли гипофиза имеются рабочие названия с окончанием "тропин"; для фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов приняты соответственно новые сокращенные названия: фоллитропин и лютропин. Этот суффикс будет применяться только для вновь открываемых гипофизарных гормонов; для сходных с гормонами гипофиза плацентарных гормонов приняты аналогичные названия с добавлением приставки "хорио", например хориокортикотропин для хорионического кортикотропина (адренокортикотропина - АКТГ).

Ниже будут приведены структура и функция важнейших гормонов гипофиза и других желез внутренней секреции, имеющих белковую и пептидную природу¹.

¹В последние годы из ткани мозга животных было выделено более 50 пептидов, получивших название нейропептидов и определяющих в известной степени поведенческие реакции. Показано, что эти вещества влияют на некоторые формы поведения, на процессы обучения и запоминания, регулируют сон и снимают, подобно морфину, боль. Так, выделенный β-эндорфин (31 аминокислотный остаток с выясненной последовательностью) оказался почти в 30 раз активнее морфина в качестве обезболивающего вещества. Ряд других пептидов оказывает снотворное действие, а 16-членный пептид, вызывающий у крыс страх перед темнотой, был назван скотофобином. Выделен полипептид, амелетин, который, наоборот, отучает крыс бояться резкого звука электрического звонка. Работы в этом направлении интенсивно ведутся во многих лабораториях и вполне возможно, что скоро будут выделены и соответственно синтезированы искусственно для каждой формы поведения соответствующие нейропептиды, включая пептиды памяти.

Вазопрессин и окситоцин

К гормонам задней доли гипофиза вазопрессин и окситоцин относят условно, поскольку синтезируются они в особых нейронах гипоталамуса, откуда переносятся разными нейронами в заднюю долю гипофиза и поступают непосредственно в кровь. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что оба гормона синтезируются рибосомальным путем (см. Биосинтез белка) и что одновременно в гипоталамусе синтезируются два белка: нейрофизин I и нейрофизин II, функция которых заключается в нековалентном связывании соответственно окситоцина и вазопрессина и перенесении их в нейросекреторные гранулы гипоталамуса; в виде комплексов нейрофизин - гормон они далее мигрируют вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где после диссоциации комплекса свободный гормон секретирует в кровь. Оба нейрофизина выделены в чистом виде и выяснена их первичная структура (состоят соответственно из 92 и 97 аминокислотных остатков).

Химическое строение обоих гормонов было расшифровало классическими работами дю-Виньо и соавт., впервые выделивших эти гормоны из задней доли гипофиза и осуществивших их химический синтез. Они представляют собой нонапетиды (см рис.)

Как видно из первичной структуры, оба гормона являются почти идентичными циклическими пептидами, состоящими из девяти аминокислот и содержащими по одному дисульфидному мостику; вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он содержит в положении 3 фенилаланин вместо изолейцина и в положении 8 аргинин вместо лейцина. Эта последовательность девяти аминокислот характерна для вазопрессина человека, обезьяны, лошади, крупного рогатого скота, овцы и собаки; в молекуле вазопрессина из гипофиза свиньи вместо аргинина в положении 8 содержится лизин; отсюда и название "лизин-вазопрессин".

У всех позвоночных, за исключением млекопитающих, идентифицирован, кроме того, вазотоцин; этот гормон, состоящий из кольца с S-S мостиком окситоцина и боковой цепью вазопрессина, был синтезирован химически дю-Виньо задолго до выделения природного гормона. Высказывается предположение, что эволюционно все нейрогипофизарные гормоны произошли от одного общего предшественника, а именно аргинин-вазотоцина, из которого путем одиночных мутаций триплетов генов образовались модифицированные гормоны.

Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладкой мускулатуры матки при родах и сокращения мышечных волокон, расположенных вокруг альвеол молочных желез, вызывающей секрецию молока. Вазопрессин также стимулирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, оказывая сильное вазопрессорное действие, однако основная функция его сводится к регуляции водного обмена. Вазопрессин оказывает в небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) мощное антидиуретическое действие - стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет - заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек.

Имеющиеся данные относительно механизма действия нейрогипофизарных гормонов свидетельствуют, что гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилатциклазную систему (см. ниже). Однако конкретный механизм действия вазопрессина на транспорт воды в почках пока остается неясным.

Меланоцитстимулирующие гормоны
(МСГ, меланотропины)

К настоящему времени получены доказательства, что меланотропины синтезируются и секретируются в кровь средней долей гипофиза. Выделены и расшифрованы первичные структуры двух типов гормонов - α и β-меланоцитстимулирующие гормоны (α-МСГ и β-МСГ). Оказалось, что у всех исследованных животных α-МСГ состоит из 13 аминокислот, расположенных в одинаковой последовательности, следующего строения: СН₃-СО-NН-Сер-Тир-Сер-Мет-Глу-Гис-Фен-Арг-Три-Гли-Лиз-Про-Вал-СО-NН₂

Видно, что N-концевой серин ацетилирован, а С-концевая аминокислота представлена валинамидом.

Состав и структура β-МСГ оказались более сложными; имеются также видовые различия, в частности, у большинства животных молекула β-МСГ состоит из 18 остатков аминокислот; видовые различия касаются природы аминокислоты в положениях 2,6 и 16 полипептидной цепи гормона. β-МСГ, выделенный из средней доли гипофиза человека, оказался 22-членным пептидом, удлиненным на 4 аминокислотных остатка с N-конца, следующего строения:

Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании меланиногенеза у млекопитающих и количества пигментных клеток (меланоцитов) в кожных покровах земноводных. Возможно также влияние МСГ на окраску меха и на секреторную функцию сальных желез у животных.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин)

Еще в 1926 г. Смите установил, что гипофиз оказывает стимулирующее влияние на надпочечники, повышая секрецию гормонов коркового слоя. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что этим свойством наделен АКТГ, вырабатываемый базофильными клетками аденогипофиза. АКТГ, помимо основного действия, - стимуляции синтеза и секреции гормонов коры надпочечников, обладает также жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью.

Молекула АКТГ содержит 39 аминокислотных остатков у всех видов животных; первичная структура АКТГ свиньи и овцы была расшифрована еще в 1954-1955 гг. Уточненное строение АКТГ человека представлено на рис.

Различия в структуре АКТГ овцы, свиньи и быка касаются только природы 31-го и 33-го остатков аминокислот, однако все они наделены почти одинаковой биологической активностью, как и АКТГ гипофиза человека. В молекуле АКТГ, как и других белковых гормонов, хотя и не открыты активные центры наподобие активных центров ферментов, однако предполагается наличие двух активных участков пептидной цепи, один из которых ответствен за связывание с соответствующим рецептором, а другой - за гормональный эффект.

Имеющиеся данные относительно механизма действия АКТГ на стероидогенез свидетельствуют о существенной роли аденилатциклазной системы; предполагается, что АКТГ вступает во взаимодействие со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны (рецепторы представлены белками в комплексе с другими полимерными молекулами, в частности с сиаловой кислотой). Сигнал затем передается на фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны, которая катализирует распад АТФ и образование цАМФ. Последний активирует протеинкиназу, которая в свою очередь с участием АТФ осуществляет фосфорилирование рибосом и холестеролэcтеразы, превращающей эфиры холестерина в свободный холестерин, который поступает в митохондрии надпочечников, где содержатся все ферменты, катализирующие превращение холестерина в кортикостероиды. Возможно участие активной фосфорилазы а, обеспечивающей образование из гликогена глюкозо-1-фосфата и глюкозо-6-фосфата, субстрата для пентозофосфатного пути обмена глюкозы и донатора восстановленных НАДФН₂, абсолютно необходимых для синтеза и холестерина, и кортикостероидов.

Гормон роста (СТГ, соматотропин)

Несмотря на то что гормон роста был открыт Эвансом и Лонгом в экстрактах передней доли гипофиза еще в 1921 г., в химически чистом виде он был получен только в 1956-1957 гг. Соматотропин синтезируется в ацидофильных клетках передней доли гипофиза. К настоящему времени полностью выяснена первичная структура белковой молекулы СТГ человека (рис. 69), быка и овцы. Как видно из рис. 69, молекула СТГ человека состоит из 191 аминокислоты и содержит две дисульфидные связи: N- и С-концевые аминокислоты представлены фенилаланином. Овечий соматотропин отличается от СТГ человека различным расположением 70 аминокислотных остатков и оказывается неактивным у человека, проявляя, таким образом, видовую специфичность.

Соматотропин обладает широким спектром биологического действия, влияя на все клетки организма. Он усиливает биосинтез белка, ДНК, РНК и гликогена и в то же время способствует мобилизации жиров из депо и распаду высших жирных кислот и глюкозы в тканях. Помимо активации анаболических процессов, сопровождающихся увеличением размеров тела, стимуляцией роста скелета, соматотропин, кроме того, координирует и регулирует скорость протекания обменных процессов. Помимо основного анаболического действия, соматотропин человека и приматов, но не других животных, обладает также измеримой лактогенной активностью. Предполагаетcя, что многие биологические эффекты гормона роста осуществляются через особый белковый фактор, образующийся в печени под влиянием соматотропина. Этот фактор был назван сульфирующим или тимидиловым фактором, поскольку он стимулирует включение сульфата в хрящи, тимидина в ДНК, уридина в РНК и пролина в коллаген. По своей природе этот фактор оказался пептидом с молекулярной массой 8000 и с учетом его биологической роли получил наименование соматомедина, т. е. медиатора действия соматотропина в организме.

СТГ регулирует процессы роста и развития всего организма, что подтверждается клиническими наблюдениями. Так, у гипофизарных карликов (патология, связанная с врожденным недоразвитием гипофиза) отмечается пропорциональное недоразвитие всего тела, в том числе скелета, хотя существенных отклонений в развитии психической деятельности не наблюдается. У взрослого человека также развивается ряд нарушений, связанных с гипо- или гиперфункцией гипофиза. В клинике известно заболевание акромегалия (от греч. akron - конечность, megas - большой), характеризующееся непропорционально интенсивным ростом отдельных частей тела, в частности рук, ног, подбородка, надбровных дуг, носа, языка. Болезнь вызвана, по-видимому, опухолевым поражением передней доли гипофиза.

Лактотропный гормон (лактотропин, пролактин)

Пролактин считается одним из наиболее "древних" гормонов гипофиза, поскольку его удается обнаружить в гипофизе низших наземных животных (у которых нет молочных желез) и получить лактогенный эффект у млекопитающих.

Помимо основного действия (стимуляция развития молочных желез и лактации) пролактин вызывает ряд важных биологических эффектов: стимуляцию роста внутренних органов, секрецию желтого тела, ренотропное, эритропоэтическое и гипергликемическое действие и др.

В настоящее время полностью расшифрована структура пролактина из гипофиза овцы, быка и человека. Это крупный белок, представленный одной полипептидной цепью с тремя дисульфидными связями и состоящий из 199 аминокислот; отличия в последовательности аминокислот касаются по существу 2-3 аминокислот. Раньше оспаривалось мнение о существовании лактотропина в гипофизе человека, поскольку предполагалось, что эту функцию якобы выполняет соматотропин. Сейчас получены убедительные доказательства существования пролактина человека, хотя в гипофизе его меньше, чем гормона роста. В крови женщин содержание пролактина резко повышается перед родами: до 0,2 против 0,01 нг/л в норме.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин)

В отличие от приведенных выше пептидных гормонов гипофиза, представленных в основном одной полипептидной цепью, тиротропин является сложным гликопротеидом и содержит, кроме того, две субъединицы, обозначаемые соответственно ТТГ_α и ТТГ_β; субъединицы в отдельности биологической активностью не обладают. Тиротропин контролирует развитие и функцию щитовидной железы и регулирует биосинтез и секрецию в кровь тиреоидных гормонов. К настоящему времени полностью расшифрована первичная структура α- и β-субъединиц тиротропина быка, овцы и человека; α-субъединица, содержащая 96 аминокислотных остатков, имеет одинаковую аминокислотную последовательность во всех изученных ТТГ и во всех лютеинизирующих гормонах гипофиза; β-субъединица тиротропина человека, содержащая 112 аминокислот, отличается от аналогичного полипептида в ТТГ крупного рогатого скота 11 аминокислотными остатками и отсутствием С-концевого метионина. Поэтому многие авторы специфические биологические и иммунологические свойства связывают с β-субъединицей ТТГ, но в комплексе с α-субъединицей. Предполагается, что действие тиротропина, как и других гормонов, осуществляется посредством связывания со специфическими рецепторами, представленными липопротеидными комплексами.

Гонадотропные гормоны (гонадотропины)

Как было указано выше (см. Классификация гормонов гипофиза), к гонадотропинам относятся фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин) и лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин или гормон, стимулирующий интерстициальные клетки). Оба гормона синтезируются в передней доле гипофиза и являются, как и тиротропин, сложными белками - гликопротеидами. Фоллитропин вызывает созревание фолликул в яичниках у самок и сперматогенез у самцов. Лютропин у самок стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, как и разрыв фолликул с образованием желтого тела, а у самцов - секрецию тестостерона и развитие интерстициальной ткани.

Химическая структура молекулы лютропина расшифрована полностью. Лютропин состоит из двух субъединиц, обозначаемых ЛГ_α и ЛГ_β. Структура α-субъединиц у большинства животных совпадает. У овцы она содержит 96 аминокислотных остатков и 2 углеводных радикала. У человека α-субъединица укорочена на 7 аминокислотных остатков с N-конца и отличается природой 22 аминокислот. ЛГ_β овцы состоит из 119 аминокислот, содержит 1 углеводную цепь и 6 дисульфидных связей. Расшифрована также последовательность аминокислот в β-субъединицах ЛГ свиньи и человека. Следует отметить, что α- и β-субъединицы в отдельности лишены биологической активности (как и большинство субъединиц ферментов) и только их комплекс, образование которого, вероятнее всего, предопределено первичной структурой, приводит к формированию биологически активной макромолекулярной структуры, в образовании которой, как предполагают, ведущую роль играют гидрофобные взаимодействия.

Липотропные гормоны (ЛТГ, липотропины)

Из гормонов передней доли гипофиза, структура и функция которых выяснены в последнее десятилетие, следует отметить липотропины, в частности β- и γ-ЛТГ. Наиболее подробно изучена первичная структура β-липотропина овцы и свиньи, молекулы которых состоят из 91 аминокислотного остатка и, кроме того, имеются существенные видовые отличия в последовательности аминокислот. При исследовании биологических свойств β-липотропина были обнаружены, кроме жиромобилизующего действия, также кортикотропная, меланоцитстимулирующая и гипокальциемическая активности и, кроме того, инсулиноподобный эффект, выражающийся в повышении скорости утилизации глюкозы в тканях. Предполагается, что липотропный эффект осуществляется через систему аденилатциклаза - цАМФ - протеинкиназа, завершающей стадией действия которой является фосфорилирование неактивной триглицеринлипазы, которая после активирования расщепляет нейтральные жиры на диацилглицерин и высшую жирную кислоту (см. Обмен липидов).

Таковы общие представления о строении и функции основных белковых и пептидных гормонов гипофиза; сведения о других гормонах этой железы, перечисленных в табл. 21, читатель может найти в специальной литературе.

Продолжение: Гормоны околощитовидных желез