Яичниковый цикл направлен на "получение" зрелой яйцеклетки, готовой к оплодотворению. Созревание яйцеклетки происходит в фолликуле, локализующемся в корковом слое яичника.

К моменту рождения корковый слой хорошо развит, содержит до 700 000 примордиальных фолликулов. К половозрелому возрасту количество примордиальных фолликулов уменьшается до 40 000 – 60 000, что связано с физиологической атрезией (рассасыванием части фолликулов в детском возрасте). После наступления менструаций атрезия продолжется.

По точно не установленным причинам, в каждый менструальный цикл один фолликул (редко больше) проходит полный цикл развития от примордиального до преовуляторного фолликула, овулирует, и превращается в желтое тело. Гаметогенез (созревание яйцеклетки) сопровождается стероидогенезом (синтезом половых стероидов).

Развитие фолликула (и соответственно яйцеклетки) происходит циклически, с периодом продолжительностью от начала менструации до начала следующей менструации, т.е. в течение одного менструального цикла, который имеет две фазы:

1. фолликулярная (пролиферативная, первая фаза цикла)
2. лютеиновая (секреторная, вторая фаза цикла)

При 28 дневном менструальном цикле фолликулярная и лютеиновая фазы равны, составляют 14 дней и разделены между собой дополнительно выделяемой фазой овуляции – выходом яйцеклетки из фолликула.

Время наступления фаз менструального цикла определяется как гонадотропинами (ЛГ и ФСГ), так и половыми стероидами (эстрогены, гестагены, андрогены), действующими непосредственно на гипофиз. Для поддержания соответствующего уровня ЛГ и ФСГ в этом процессе принимают участие и высшие нервные центры (экстрагипоталамические структуры), и гипоталамус - его аркуатный осциллятор, выделяющий в цирхоральном ритме гонадотропин рилизинг гормон.

Как уже отмечалось выше, женщины с рождения наделены избытком овоцитов (фолликулов), развитие которых остановилось на диплотеновой стадии мейотической профазы. Эти овоциты окружены одном слоем гранулезных клеток и до опеределенного периода неактивны. Рост этих неактивных (примордиальных) фолликулов до ранней предполостной стадии не зависит от гонадотропинов. Дальнейший же рост и развитие идут в такой последовательности:

• рекрутирование (набор) когорты (группы) фолликулов (происходит на 1-4-й день менструального цикла)
• селекция (отбор) из них доминантного (5-7-й дмц)
• рост и развитие фолликула, и фаза доминирования предовуляторного фолликула (8-12-й дмц)
• овуляция (13-15-й дмц)

Эти процессы фолликулогенеза сопровождаются гаметогенезом, стероидогенезом и контролируются координированным воздействием гонадотропинов и местных овариальных факторов.

Фолликулогенез

Фолликулогенез начинается в позднюю лютеиновую фазу и заканчивается в начале пика гонадотропинов. Вместе с регрессом желтого тела (примерно за 1 день до начала менструации) повышается уровень ФСГ. Это вызывает строгую последовательность событий: рекрутирование, селекция, доминирование, овуляция. Данный процесс составляет фолликулярную фазу и длится в среднем 14 дней. В результате формируется предовуляторный фолликул (который затем овулирует), а остальные фолликулы из когорты подвергаются атрезии.

Итак, в первой фазе менструального цикла в яичнике имеется множество примордиальных фолликулов, содержащих яйцеклетку, окруженную одним рядом фолликулярного эпителия. Каждый из этих фолликулов может достигнуть стадии зрелости, однако причины, по которой происходит выбор одного из когорты этих фолликулов до настоящего времени не установлены. Однако известно, что селекция единственного фолликула, "предназначенного" к овуляции, неотделимо связана с тем, насколько интенсивно идет в нем биосинтез эстрогенов.

Биосинтез эстрогенов зависит от взаимодействия тека- и гранулезных клеток яичника, функциональная активность которых поддерживается эндокринными, паракринными и аутокринными механизмами. ЛГ и ФСГ модифицируют динамику роста фолликула и созревания яйцеклетки, а также связанный с этими процессами биосинтез половых стероидов.

Рост примордиального фолликула выражается в увеличении рядов клеток фолликулярного эпителия (формировании зернистой оболочки – zona granulosa). Первоначальные стадии роста примордиального фолликула (до 4 слоев эпителиальных клеток, до формирования полости) автономны, гонадотропные гормоны в них не участвуют. Дальнейшее созревание фолликула требует участия ФСГ, единственной мишенью для которого являются гранулезные клетки.

Повышение уровня ФСГ на протяжении первой фазы менструального цикла индуцирует увеличение количества гранулезных клеток и, соответственно, рецепторов к ФСГ на этих клетках, которые начинают вырабатывать жидкость, формирующую полость фолликула. С этого момента гранулезные клетки начинают вырабатывать эстрогены. Фолликул на этой стадии зрелости носит название граафова пузырька. Вокруг него клетки стромы формируют внутреннюю и внешнюю оболочки (theca interna и theca externa). Клетки внешней оболочки и клетки стромы являются источником андрогенов в женском организме яичникового происхождения.

Андрогены яичникового происхождения, под действием индуцированной ФСГ ароматазы, метаболизируются в эстрадиол. Ароматаза - это основной фермент, превращающий андрогены в эстрадиол. Однако на стадии предполостного фолликула андрогены ингибируют ароматазу, что связано с наличием 5-альфа-редуктазы - фермента, "переводящего" тестостерон в неароматизируемый андроген - дигидротестостерон. И только на стадии большого полостного фолликула, ароматаза, становится более активной и гранулезные клетки начинают превращать андрогены в эстрадиол. "Сотрудничество" тека-клеток с гранулезными клетками потенцирует этот процесс, что подтверждает двухклеточную теорию синтеза эстрогенов.

Эстрадиол увеличивает число собственных рецепторов, оказывая прямой митогенный эффект на гранулезные клетки, независимый от ФСГ. Его рассматривают как паракринный фактор, усиливающий все эффекты ФСГ, включая активацию ароматазы. Эти синергичные взаимоотношения между ФСГ и эстрадиолом представляют собой интраовариальный ауторегуляторный механизм обратной связи, ответственный за стимуляцию быстрого деления гранулезных клеток и, тем самым, роста фолликулов.

У человека в течение одного цикла развивается один фолликул. Причины, по которым происходит отбор и развитие доминантного фолликула из огромного числа примордиальных еще не уточнены. Доминантный фолликул в первые дни менструального цикла имеет диаметр 2 мм, к 9-му дню менструального цикла вокруг будущего доминантного фолликула развивается мощная капиллярная сеть, через которую эстрогены, проникая в систему кровообращения, действуют на органы-мишени. Усиленное кровоснабжение способствует более интенсивному действию гонадотропинов на этот фолликул, который в течение 14 дней, к моменту овуляции, увеличивается в среднем до 21 мм.

Эстрогены, секретируемые доминантным фолликулом, подавляют секрецию ФСГ и тем самым - созревание остальных фолликулов, усиливая одновременно действие ароматазы и собственную продукцию по механизму местной положительной обратной связи.

В остальных фолликулах, оставшихся на стадии предполостных, активность проявляет 5-альфа-редуктаза, создающая андрогенную среду в данной когорте фолликулов, предположительно влияющую на процесс их атрезии. Т.о., судьба предполостных фолликулов, вероятнее всего определяется балансом локальной концентрации андрогенов и эстрогенов, зависящим от активности 5-альфа-редуктазы и ароматазы.

Предполагают, что кроме стероидных ингибиторов фолликулов существуют и нестероидные:

• Овариальный ингибин (фолликулостатин) - селективно ингибирующий секрецию ФСГ, не влияя на высвобождение ЛГ. Образуется только в гранулезных клетках, поступает в фолликулярную жидкость, где его уровень прогрессивно увеличивается по мере созревания фолликула. Стимулируют образование ингибина андрогены, тормозит - интрафолликулярный прогестерон. Возможно, что ингибин по механизму обратной связи тормозит ФСГ совместно с эстрадиолом. Для подтверждения необходимо установить его присутствие в крови, что пока не сделано.

• Фолликулярный протеин, ингибирующий ароматазу - обнаружен в венозной крови яичников, в фолликулярной жидкости и в культуре гранулезных клеток. Предупреждает увеличение яичников в ответ на стимуляцию гонадотропином, вызывает дозозависимое ингибирование ароматазы. Активность увеличивается по мере созревания фолликула и уменьшается при его лютеинизации. Физиологическое значение не установлено. Предполагают, что это одна из форм интраовариальной саморегуляции.

• Ингибитор созревания овоцита - продуцируется гранулезными клетками до возобновления мейоза в ооцитах.

• Ингибиторы и стимуляторы лютеинизации - роль их неизвестна, возможно они являются существенными компонентами микросреды фолликула

Предовуляторный фолликул и овуляция

Заключительная стадия созревания фолликула связана с местным взаимодействием половых стероидов фолликула и гонадотропинов. За 2 - 3 дня перед началом овуляторного пика увеличивается синтез эстрогенов и гестагенов, что возможно свидетельствует о появлении рецепторов ЛГ в гранулезных клетках и готовности их начать синтез прогестерона.

Подъем секреции ЛГ начинается внезапно и связан с повышением прогестерона, концентрация эстрадиола в это время начинает быстро снижаться. Стероидогенез в гранулезных клетках переключается с эстрогенов на прогестины.

Увеличение секреции ЛГ вызывает повышение цАМФ, который индуцирует цепь событий, включающих:

• созревание овоцита,
• лютеинизацию гранулезных клеток
• секрецию прогестерона и простагландинов
• снижение активности ингибиторов созревания овоцита и лютеинизации
• активацию протеолитических ферментов - коллагеназы и плазмина
• появление гранулезо-лютеиновых клеток, способных участвовать в процессе овуляции

Ко времени возникновения разрыва фолликула (овуляции) на его поверхности, обращенной в брюшную полость, возникает бессосудистая зона, в области которой происходит разрыв. Изменения в стенке преовуляторного фолликула, обеспечивающие ее истончение и разрыв, происходят под влиянием протеолитических ферментов, которые расплавляют коллаген стенки фолликула и увеличивают ее растяжимость. Пока нет единого мнения о механизмах, обусловливающих овуляцию. Предполагают, что простагландины (F2_α) и эстрадиол участвуют в индукции разрыва фолликула и вместе с фолликулярным окситоцином стимулируют сокращение гладких мышц и способствуют выталкиванию овоцита.

Комплекс биохимических и гормональных изменений
в предовуляторном и овулирующем фолликулах.
П - прогестерон, ИСО - ингибитор созревания овоцита,
ИЛ - ингибитор лютеинизации, ОТ - окситоцин, Pg - простагландин.

Процесс овуляции представляет собой разрыв базальной мембраны доминантного фооликула, который сопровождается выходом зрелой яйцевой клетки вместе с фолликулярной жидкостью в брюшную полость или непосредственно в воронку трубы, расположенную у поверхности яичника. Ко времени овуляции перистальтическая функция маточных труб повышается, что создает ток жидкости от ампулярной части к маточному концу и способствует перемещению яйца в полость матки. Овуляция происходит между 12-м и 16-м днем межменструального периода цикла и находится в прямой зависимости от его длительности. Возможны смещения времени овуляции как в более ранние, так и в более поздние периоды.

Разрыв фолликула (овуляция) не сопровождается обильным кровотечением в брюшную полость, может наблюдаться незначительное кровотечение из разрушенных капилляров, окружающих тека-клетки.

После выхода яйцеклетки наступает вторая фаза овуляторного цикла. Полость фолликула, которую покинула яйцеклетка, заполняется небольшим сгустком, стенки его спадаются вследствие сокращения яичника. В полость быстро врастают формирующиеся капилляры и края разорванных тканей срастаются. Вновь образуется замкнутая полость. Клетки мембраны разрастаются, гранулезные клетки подвергаются лютеинизации и на месте фолликула образуется желтое тело, клетки которого секретируют прогестерон.

Полноценное желтое тело развивается только в тех случаях, когда в преовуляторном фолликуле образуется адекватное число гранулезных клеток с высоким содержанием рецепторов ЛГ. Функция желтого тела устанавливается по завершении лютеинизации лопнувшего фолликула. Максимальная активность его приходится на 7-8-й дни после пика секреции ЛГ, функциональный регресс - за 2-3 дня до наступления менструации. Рост и регресс желтого тела сопровождаются изменениями его сосудистого русла и кровотока. Подобно доминантному фолликулу, желтое тело доминирует, угнетая рост фолликулов в обоих яичниках. Новая группа фолликулов начинает рост только после гибели желтого тела.

Желтое тело

Желтое тело - это орган с самой обильной васкуляризацией и интенсивным стероидогенезом. Продолжительность функционирования желтого тела составляет приблизительно 14 дней (первая и вторая фазы менструального цикла одинаковы по продолжительности).

Наиболее существенным эндокринным проявлением лютеиновой фазы является выраженное увеличение секреции прогестерона. Действием последнего на центр терморегуляции (локализующийся в преоптической области) объясняется подъем в это время базальной температуры тела. Максимальная секреция прогестерона (25 мг/сут) достигается на 8-й день после пика секреции ЛГ. Параллельно, но в меньшей степени, нарастает уровень 17-оксипрогестерона, эстрадиола и эстрона (см. Таб. в приложении). Вместе с увеличением уровней прогестинов и эстрогенов в лютеиновую фазу снижаются уровни ЛГ и ФСГ в плазме.

Эндокринные функции желтого тела

1. Биосинтез и секреция прогестерона

   Характер секреции прогестерона точно отражает функциональную активность лютеиновых клеток, которая будет достаточна только в случае:

   • если в первой фазе цикла было достаточное воздействие ФСГ на клетки гранулезы, образовалось достаточное количество рецепторов ФСГ, адекватно синтезировался эстрадиол и достаточно образовалось рецепторов ЛГ, появление которых зависит от ФСГ.

     При селективном подавлении (in vitro) секреции ФСГ в первую фазу отмечается более низкий предовуляторный уровень эстрогенов, а в середине лютеиновой фазы отмечается субнормальная продукция прогестерона и уменьшение массы лютеиновых клеток, что проявляется уменьшением продолжительности лютеиновой фазы и неспособности лютеиновых клеток увеличивать секрецию прогестерона в ответ на стимуляцию ХГЧ. А это значит, что наступившей беременности будет сопутствовать угроза выкидыша.

   • доступности липопротеинов низкой плотности, которые проникают через сосудистое русло желтого тела к лютеинизированным гранулезным клеткам, соединяются со своими рецепторами на этих клетках и запускают биосинтез прогестерона, являясь источником холестерина этого детерминирующего фактора нормальной функции желтого тела.

     Недостаточное кровоснабжение желтого тела и как следствие сниженный приток липопротеинов низкой плотности к лютеинизированным гранулезным клеткам могут быть причиной недостаточности лютеиновой фазы.

   • нормальной секреции ЛГ.

     Снижение секреции ЛГ, вызванное введением сильных агонистов или антагонистов ГРГ, сопровождается падением уровня прогестерона и преждевременным наступлением менструаций. Более того, после овуляции, вызванной гонадотропинами у женщин после гипофизэктомии, следует укороченная лютеиновая фаза и субнормальная секреция прогестерона, если не прибегнуть к повторному введению ЛГ.

2. Биосинтез и секреция релаксина

   Релаксин - пептидный гормон, биологическая роль которого заключается в релаксации связочного аппарата межлобкового сочленения и торможении активности миометрия. На стимуляцию ХГЧ секреция релаксина увеличивается в середине лютеиновой фазы. Это позволяет считать релаксин вместе с прогестероном факторами, уменьшающими активность миометрия и способствующими сохранению беременности в ранние сроки.

3. Биосинтез и секреция окситоцино- и вазопрессиноподобных пептидов.

   Считается, что данные нейропептиды выполняют эндокринную и паракринную функции, направленные на контроль микросреды яичника, изменения которой приводят к овуляции. Предполагается, что окситоцин, совместно с простагландинами, участвует в процессе "выталкивания" яйцеклетки из фолликула. Роль вазопрессина не определена; возможно он ингибирует биосинтез андрогенов, а его сосудосуживающие свойства обеспечивают локальный контроль микроциркуляции в яичнике. Показан механизм положительной обратной связи с участием данных пептидов, на местном уровне контролирующий лютеолиз.

Лютеолиз.

Развитие желтого тела претерпевает несколько фаз:

• пролиферации, в течение которой происходит процессы, описанные выше;
• васкуляризации, сопровождающейся врастанием сосудов в толщу лютеинового слоя;
• расцвета и максимальной гормональной функции, которая может быть продлена хориогоническим гонадотропином (ХГЧ) вследствие имплантации яйцеклетки или экзогенного введения
• и обратного развития.

  Желтое тело, вступившее в стадию обратного развития получило название - менструальное желтое тело (corpus luteum menstruale). Получены свидетельства "запрограммированности" продолжительности функционирования желтого тела. Механизм регрессии желтого тела изучен недостаточно, известно, что лютеолитическим действием обладают простагландины, а снижение частоты импульсов секреции ЛГ во второй половине лютеиновой фазы может быть решающим в падении стероидогенеза в лютеиновых клетках. Окситоцин и вазопрессин, содержащиеся в высоких концентрациях в желтом теле, также могут играть роль в ауторегуляции его функции.

Менструальное желтое тело в последующем превращается в атрофическое тело беловатого цвета (corpus albicans - белое тело, его обычно называют рубцовое белое тело).

С наступлением беременности желтое тело продолжает развиваться и функционирует до 16-20 недель беременности (corpus luteum graviditatis). В дальнейшем оно подвергается обратному развитию, которое завершается в послеродовом периоде.

Переход от лютеиновой к фолликулярной фазе.

Начало роста фолликулов в следующем цикле зависит от регресса предшествующего желтого тела. Лютеолиз, совершающийся за 3 - 4 дня до начала менструации, сопровождается быстрым падением уровней эстрадиола и прогестерона, что вызывает (по механизму обратной связи) усиление секреции ФСГ и ЛГ за счет реактивации системы "ГРГ-гонадотропины". Цикл повторяется. Таким образом, процесс фолликулогенеза и синтез стероидных гормонов происходит в яичнике непрерывно: он начинается в антенатальном периоде и заканчивается в постменопаузальном.

Приложение.

Суточная продукция половых стероидов
в различные фазы менструального цикла женщины (в мг/сут или мкг/сут)

Половые стероиды	Ранняя фолликулярная	Предовуляторная	Середина лютеиновой
Прогестерон (мг)	1,0	4,0	25,0
17-Гидроксипрогестерон (мг)	0,5	4,0	4,0
Дегидроэпиандростерон (мг)	7,0	7,0	7,0
Андростендион (мг)	2,6	4,7	3,4
Тестостерон (мкг)	200,0	240,0	170,0
Эстрон(мкг)	50,0	350,0	250,0
Эстрадиол(мкг)	36,0	380,0	250,0