Лабораторный мониторинг лечения гиперлипидемий

Начало:

Лабораторный мониторинг

Лабораторный мониторинг лечения гиперлипидемий включает оценку эффективности проводимых лечебных мероприятий, а также диагностику осложнений гиполипидемической терапии.

Для назначения адекватного лечения и прогнозирования исходов как первичных, так и вторичных ДЛП необходима правильная диагностика типа нарушений липидного и липопротеинового обмена (фенотипирование). В специальных липидных центрах проводятся необходимые диагностические тесты, позволяющие определить содержание липидов, липо- и апопротеинов в плазме крови, анализируется активность ферментов липидного обмена (лецитинхолестеринацилтрансфераза, липопротеинлипаза, плазматическая триглицеридлипаза и др.). Проводится при необходимости обследование родственников для обеспечения генетической диагностики и выявления членов семей, нуждающихся в лечении.

Однако в условиях клинических и поликлинических наблюдений осуществить это практически трудно, поэтому в большинстве исследований рекомендуется ограничиваться фенотипированием дислипопротеинемии согласно предлагаемым алгоритмам. Эти исследования позволяют определить степень риска развития ишемической болезни сердца у конкретного больного, а также наметить в ряде случаев эффективные пути профилактики и лечения нарушений обмена липопротеинов.

Выявленные вторичные ГЛП могут быть откоррегированы специфическим лечением соматических заболеваний, их вызвавших. Они не требуют гиполипидемической терапии, уровень содержания липидов в сыворотке крови в таком случае нормализуется по мере выздоровления больного.

При выборе конкретных методов лечения различных гиперлипидемий нужно ориентироваться на уровни липидов в крови, которые являются критерием для назначения тех или иных средств. Группа экспертов Европейского атеросклеротического общества [31] на основании проспективных эпидемиологических исследований установила, что для лиц обоих полов старше 20 лет уровень холестерина в крови менее 5,2 ммоль/л (200 мг/дл) следует считать нормальным или оптимальным, 5,2-6,5 ммоль/л (200-250 мг/дл ) - умеренной гиперхолестеринемией, а выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) - выраженной гиперхолестеринемией, причем средней и тяжелой формами гиперхолестеринемии предлагается считать концентрации в пределах 6,5-7,8 и более 7,8 ммоль/л соответственно.

Рекомендуется также следить за тем, чтобы содержание триглицеридов в сыворотке крови было ниже 2,3 ммоль/л (200 мг/дл), а уровень ЛПНП не превышал 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Нормальным считается уровень ТГ ниже 2,7 ммоль/л (250 мг/дл). Концентрация ТГ в сыворотке крови в диапазоне 2,7- 5,7 ммоль/л (от 250 до 500 мг/дл) оценивается как пограничный уровень ТГ, при этом рекомендуется специальная диета, а при неэффективности диетотерапии - медикаментозное лечение ИБС [31]. Высоким считается уровень ТГ, превышающий 5,7 ммоль/л (более 500 мг/дл).

В документах двух Европейских согласительных конференций (European Consensus Conference) 1986 и 1987 гг. был задекларирован способ оценки комбинированных гиперлипидемий для профилактики и их лечения: пациенты разделены на пять групп, которые отличаются друг от друга концентрациями общего холестерина и триглицеридов (табл. 1.15 [показать] ).

С целью профилактики и при лечении гиперлипидемий необходимо учитывать уровни обоих классов липидов (ХС и ТГ) так, например, как это рекомендуется в табл. 1.16 [показать] .

Были также согласованы терапевтические рекомендации в зависимости от принадлежности больного к той или иной группе гиперлипидемий, определены показания для назначения диеты и/или гиполипидемических средств. Диету устанавливают во всех случаях, за исключением гипер-α-липопротеинемии, когда необходимо только подтверждение диагноза.

Лекарственные препараты используют только при лечении пациентов из группы высокой степени риска, когда диета неэффективна.

Диетотерапия предусматривает назначение диеты с модифицированным соотношением жиров, отличающихся от "нормальных" меньшим содержанием как липидов в целом, так и насыщенных жиров и ХС. Количество белков в них практически не изменяется, а относительно более высокая калорийность достигается за счет углеводов, а не рафинированных сахаров. Один из вариантов стандартной диеты с модифицированным соотношением жиров предполагает потребление до 2000 кал/сут, из которых 52% приходится на углеводы, 16% - на белки и 32% - на жиры с соотношением полиненасыщенных жирных кислот к насыщенным равным 1,5 и содержанием холестерина менее 300 мг. Такая диета эффективна при лечении как гиперхолестеринемий, так и гипертриглицеридемий [22]. При наследственных формах ГХС и ГТГ рекомендуется очень строгое ограничение ХС до 100 мг/сут. Через 1,5-3 мес после перехода на диету с модифицированным соотношением жиров у больных наблюдается снижение содержания липидов в сыворотке крови и возрастание уровня ЛПВП.

При отсутствии положительных сдвигов в липидном спектре крови:

в случае прекращения соблюдения пациентом диеты (устанавливается путем определения содержания линолеата в липидах плазмы или жировой ткани);
при генетической предрасположенности к гиперлипидемии - при наличии семейной гиперхолестеринемии или семейной комбинированной гиперлипидемии (сохраняется высокий уровень липидов плазмы, несмотря па достижение желаемой массы тела) - принимается необходимое решение.

ХС-снижающую лекарственную терапию по клиническим показаниям, согласно Национальной образовательной программе по холестерину США (1994 г.), рекомендуется проводить в тех случаях, когда после диетотерапии уровень ХС ЛПНП остается выше 3,4 ммоль/л (130 мг/дл).

Решение о характере медикаментозной терапии основывается на данных определения уровня липидов после периода соблюдения гиполипидемической диеты, а также и на данных определения высокой степени суммарного риска (выше 20% риска развития осложнений ИБС в ближайшие 10 лет). В России у больных с выраженной ИБС диетологический период рекомендуют сократить до 4 недель [41]. У больных ИБС риск часто превышает 20% и даже 40%; медикаментозное лечение дает большой успех в прогнозе клинического течения болезни (табл. 1.17 [показать] ).

Гипертриглицеридемия подлежит медикаментозному лечению только при комбинированной ГЛП, когда высок риск развития ИБС, или при ГТГ выше 5,0 ммоль/л и особенно 10 ммоль/л (440-880 ммоль/л), когда высок риск развития панкреатита. Согласно Европейским рекомендациям 1994 г., к сильным гиполипидемическим препаратам относятся четыре класса лекарственных средств: статины, секвестранты желчных кислот (смолы), никотиновая кислота и ее производные, производные фиброевой кислоты (фибраты). Прием фармакологических препаратов требует тщательного лабораторного мониторирования.

Гиполипидемические препараты пациенты вынуждены принимать в течение всей жизни с момента выявления нарушений липидного и липопротеинового обмена. В ряде случаев такие препараты обладают побочным действием. В табл. 1.18 [показать] указаны первичные эффекты, влияние на уровень липидов в сыворотке крови и побочное действие известных гиполипидемических препаратов, а также лабораторные показатели, используемые для выявления их побочнoго действия. Своевременная диагностика побочных реакций в виде контрольных исследований должна проводиться в первые три месяца от начала терапии любым гиполипидемическим препаратом ежемесячно, а затем 1 раз в 2- 3 месяца. При увеличении активности ферментов (КК и ее изоферментов, АсАТ, АлАТ) более чем в три раза, развитии анемии, тромбоцитопении, лейкопении, гипергликемии, гиперурикемии, снижении протромбинового индекса необходима отмена или снижение дозы препарата.

Таблица 1.18. Гиполипидемические препараты и лабораторные показатели выявления их побочного действия

Наименование препарата Первичный эффект Влияние на уровень липидов и ЛП Побочное действие препаратов Лабораторные маркеры выявления побочного действия препаратов

ХС ТГ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП

Статины (ловастатин, провастатин, симвастатин, флувастатин и др.) Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени (антиатерогенный эффект) Возникновение миопатий, нарушение целостности клеточных мембран мышц (миозит), сердца, печени, кратковременная почечная недостаточность Креатинкиназа общая и ее изоферменты (КК-ММ), трансаминазы (АсЛТ и АлАТ)

Секвестранты желчных кислот (холестирамин, холестипол и др.) Связывают желчные кислоты в ЖКТ и активируют катаболизм ЛПНП в печени за счет активации синтеза апо В-, Е-рецепторов - Обострение гипертриглицеридемии при длительном применении, расстройства со стороны ЖКТ ТГ в плазме крови

Фибраты (клофибрат, безафибрат, фенофибрат, гемфиброзил и др.) Повышают активность липопротеинлипазы и ускоряют катаболизм ЛПОНП и образование ЛПВП. Некоторые препараты повышают экскрецию холестерина с желчью Развитие миозита, гепатита, образование желчных камней, расстройства со стороны ЖКТ, усиление эффекта антикоагулянтов КК общ. и КК-ММ, протромбиновый индекс, трансаминазы, общий анализ крови, тромбоциты, лейкоциты

Никотиновая кислота и ее производные (аципимокс, эндурацин и др.) Угнетение мобилизации НЭЖК из жировой ткани, снижение образования ТГ и ЛПОНП в печени (антиатерогенное действие) Гиперемия кожи, жжение, зуд, крапивница. Обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, усиление проявлений подагры, учащение приступов стенокардии, снижение толерантности к глюкозе, иногда желтуха и гепатит Мочевая кислота в моче и крови, глюкозотолерантный тест, глюкоза, трансаминазы

Пробукол Активация нерецепторного пути катаболизма ЛПНП, ускорение катаболизма ЛПОНП и ХС(антиатерогенное действие). Антиоксидантное действие -
или
-
или
Расстройства со стороны ЖКТ, угнетение синтеза апо А-1. ЛПВП и ЭХС-ПБ (эфиры холестерина переносящий белок)

Липостабил (эссенциальные и др. фосфолипиды) Активация катаболизма ЛПНП и образование ЛПВП. Нормализация структуры ЛП и клеточных мембран Не известно

Препараты из рыбьего жира (ω3-жирные кислоты): препарат "К-85", омакор, полиен, эйконол Угнетение синтеза ТГ и ЛПОНП в печени, активация окисления жирных кислот в тканях (антиатерогенное действие) -
или
-
или
Снижают смертность от острого инфаркта миокарда, замедляют свертываемость крови, антиаритмическое действие, снижают активность тромбоксана А₂, повышают активность простациклина (РGI₂)

Лабораторный мониторинг нелекарственной коррекции гиперлипидемий

К нелекарственной коррекции гиперлипемий относят операцию частичного илеошунтирования (наложение илеоцекального анастомоза), порто-кавального шунтирования и пересадку печени. Эти методы применяют при лечении больных тяжелой семейной гнперхолестеринемией (ГХС), однако к ним прибегают в случае и с другими формами гиперлипидемий. В табл. 1.19 [показать] дана краткая характеристика влияния каждого из названных методов на показатели липидного обмена, указаны побочные эффекты и недостатки метода, а также названы методы лабораторного контроля, применяемые для лабораторного мониторинга, оценки эффективности лечения и предупреждения осложнений, а также для прогноза - получения информации о возможном исходе заболевания.

Таблица 1.19. Нелекарственные методы коррекции гиперлипидемий и их лабораторный контроль

Вид коррекции, методы Показания к применению метода (тип ДЛИ) Уровень альбумина, фибриногена, иммуноглобулинов или хиломикронов в крови Влияние на уровень липидов и ЛП Недостатки метода, побочные эффекты Лекарственная коррекция (в сочетании) Методы лабораторного контроля побочного действия препаратов

ХС ЛПОНП ЛПНП ЛПВП

1. Экстракорпоральное удаление апо В-содержащих ЛП из крови:

1) плазмаферез (замещение плазмы больного донорской плазмой) Семейная гомозиготная ГХС, первичный билиарный цирроз печени, ДЛП V типа, осложненная острым панкреатитом белки плазмы крови
вязкость плазы
ЛП-Х
ХМ
(ТГ ) Низкая селективность, гипохолестерннемический эффект кратковременный, многократность применения Ловастатин Лабораторные тесты ДЛП и ИБС. Белки сыворотки крови, ферменты крови (КК_общ, КК-ММ, трансаминазы). Фибриноген плазмы

2) экстракорпоральное удаление ЛПНП с помощью гепарина (HELP) Тяжелые гипертриглицеридемии фибриноген
альбумин
ЦИК Многократность применения, осаждаются часть фибриногена и другие белки сыворотки крови Ловастатин Лабораторный контроль свертывающей и антисвертываюшей систем крови, фибриноген

3) криоплазмасорбция (гепариновая криоплазмопреципитация) Семейная гомозиготная ГХС ЦИК перекисно- модифи- цирован- ные ЛПНП

4) "аферез ЛПНП" (селективная сорбция ЛПНП с помощью иммуносорбентов) Семейная гетерозиготная ГХС апо В
ЛП(а) - Гипохолестеринемический эффект кратковременный. Многократность применения (I раз в 2 недели). Сочетают с применением гиполипидемических препаратов (ловастатин и анионо-обменные смолы - холестирамин) КК_общ и ее изоферменты (КК-ММ), трансаминазы

5) ЛП(а) аферез (экстракорпоральная иммуносорбция ЛП(а)) Семейная ЛП(а)емия ЛП(а) - Многократность применения То же То же

II. Хирургическая коррекция:

I) операция частичного илеошунтирования по Бухвальду (наложение илеоцекального анастомоза между проксимальным отделом тонкой кишки и начальным отделом толстой кишки) Семенная гетерозиготная ГХС, не поддающаяся лечению гиполипидемическими препаратами апо В-100 -
или

апо А-I Диарея, боль в животе. Умеренная стеаторея в постоперационном периоде. Гиповитаминоз витамина В12 и др. Снижение всасывания кальция. Усиление синтеза эндогенного ХС. Оксалатурия. Малая эффективность в лечении ИБС. Кодеинфосфат или холестирамин, инъекции витамина В12 (пожизненно 1 раз в 3 месяца). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин) и др. Лабораторные тесты ДЛП п ИБС, общин анализ крови и мочи, эритроциты, лейкоциты. Оксалаты в моче. Лабораторные тесты В12, В6-дефицитной анемии. К+, Na+, Са2+ в сыворотке крови. Белки острой фазы в постоперационном периоде. Фибриноген

2) портокавальное шунтирование Семенная гомозиготная ГХС Недостаточная эффективность операции. Постоперационные нарушения функции печени, печеночная энцефалопатия редко. Тромбоз шунта нередко Печеночные функциональные пробы. Факторы свертывающей системы п фибринолиза. Общий анализ крови, тромбоциты

3) пересадка печени Семейная гомозиготная ГХС апо В,
Е-рецепторы - - Высокий риск отторжения и других осложнений, сложность проведения Ловастатин (стимуляция экспрессии ЛПНП-рецепторов в донорской печени). Иммунодепрессанты (циклоспорим) Общий анализ крови, лейкоциты, тромбоциты, В-, Т-лимфоциты, белки крови и иммуноглобулины, лабораторные тесты, оценка функций печени. Липопротеины сыворотки крови, апобелки, ЛПНП-рецепторы. Белки "острой фазы". Ферментные печеночные тесты. Лабораторные тесты ДЛП и ИБС

III. Генетическая коррекция с применением методов генной инженерии (генотерапия) - в стадии экспериментальной разработки Первичные, наследственные гиперлипидемии, обусловленные энзимопатиями (ЛХАТ, ЛПЛ, 7α-гидроксилаза, фермент, редактирующий мРНК апо В), отсутствием рецепторов (апо В, Е-, ЛПНП- или ЛПОНП-рецепторов), апобелков апо А-I) или кофакторов (апо С-П)

ЛИТЕРАТУРА [показать]

Frodrickson D. S., Levy R.I., Lees R.S. Fat transport in lipoprnloins - an integrated approach to mechanisms and disorders // N. Engl. .J. Med. - 1967. - Vol. 276. - P. 34-44, 94-103, 148-156, 215-224, 273-281.
Beaumont .J. L., Carison L. A., Cooper L. R. et al. Classification of hyperlipidacmias and hvperlipoprotcinaemias // Bull. WHO.- 1970.- Vol.43.- P. 891-908.
Репин В. С. Современные молекулярно-клеточные основы лнпопротеидной теории атеросклероза,- М.: ВНИИМИ, 1987.- 68 с.
Чазов Е. И., Климов Л. Н. Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца.- М.: Медицина, 1980.- 311 с.
Климов Л. Н., Никульчева П. Т. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атросклероз.- Л.: Медицина, 1984.- 166 с.
Пособие по номенклатуре, развернутой характеристике и примерной формулировке диагнозов внутренних болезней.- Л.: ВМедЛ, 1976.- 130 с.
Инструкция по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследования / И-О6-14/9 от 19.05.1986. - М., 1986.
Климов А. Н. Причины и условия развития атеросклероза // Превентивная кардиология / Под ред. Г. И. Косицкого - М., 1977,- С. 260-321.
9. Никульчева Н. Г., Криворученко И. В. Фенотипирование дислипопротеинемий / Методические рекомендации: Под. ред. А. Н. Климова, И.Е. Ганелина - М., 1984.- 16 с.
Климов А. Н. Холестерин и клетка // Актуальные проблемы патогенеза атеросклероза.- Л.: НИИЭМ, 1985.- С. 26-47.
Приказ Минздрава СССР № 1175 "Об унификации клинических лабораторных методов исследования" / от 21.11.1979.- М., 1981.- 86 с.
Зилва Дж. Ф., Пэпнелл П. Р. Клиническая химия в диагностике и лечении.- М.: Медицина, 1988.- 528 с.
Комаров Ф. И., Коровкин Б. Ф., Меньшиков В. В. Биохимические исследования в клинике.- Л.: Медицина, 1981.- 408 с.
Денисенко Т. В. Гликозилированные липопротеиды как атерогенный фактор при диабете // Вопр. мед. химии.- 1990.- №2.- С.5-10.
Климов А. Н. Аутоиммунная теория патогенеза и концепция модифицированных липопротеидов // Вести. АМН СССР.- 1990.- № 11. - С. 30-36.
Климов А. Н., Денисенко А. Д., Белоцерковский М. В. и др. Криоплазмосорбция - метод удаления иммунных комплексов липопротеид-антитело и других атерогенпых субстанции у больных атеросклерозом // Вести. РАМП - 1994.- Т. 59. - С. 69-77.
Климов А. П., Васильева Л. Е., Маковейчук Е. Г. и др. Зависит ли содержание холестерина в клетках крови от его уровня в плазме? // Биохимия.- 1994.- Т. 59.- С. 69-77
Климов А. П., Гуревич В. С, Никифорова А. А. и др. Антноксидантная активность липопротепдов высокой плотности // Бюл. экспер. биол.- 1992.- Т. 108, №7.- С. 40-42.
Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.- СПб.: Питер, 1995.- 298 с.
Кузнецов А. С., Парфенова Н.С., Денисенко А. Д. и др. Перекисная модификация липопротеидов низкой плотности у пациентов с гипертриглицеридемиеп и ишемической болезнью сердца // Укр. биохим. журн.- 1990 - Т 62, №3. - С. 48-53.
Кухарчук В. В., Коновалов Г. А., Бокчубаев Э. и др. Плазмоиммуносорбция липопротеидов низкой плотности на колонках с моноклональными антителами у больных с наследственной гиперхолестеринемией // Проблема атеросклероза / Под ред. Е.И.Чазова - М.: ВКНЦ АМН СССР, 1991.- С. 125-140.
Томпсон Г. Р. Руководство по гиперлипидемии.- Лондон: MSD Merck, 1990.- 244 с.
Broun M.S., Goldstein I. L. Teaching old ciermas new tricks // Nature.- 1987 - Vol.330.- P. 113-114.
Kostner G.M. The role of LP(a) in athero-genesis // Klin. Lab.- 1992.- Vol.38.- P. 1 - 16.
Rader D.J., Ikewaki K., Schaefer J. R., Brewer B. H. Metabolism of HDL particles Lp A-l and Lp A-l, A-ll in normal and hyperal-phalipoproteinaemic subjects // Atheroscler. Rev.- 1993.- Vol.24.- P. 43-55.
Regnsirom J., Nilsson J. Lipid oxidation and inflammation-induced intimal fibrosis // J. Lab. Clin.Med.- 1994. - Vol. 166.-P. 162-168.
Thompson G. R. A handbook of hyperlipidemia.- London: Current Science, 1989.- 236 p.
Thompson G. R., Seed M., McCarty S. et al. Genotypic and phenotypic variation in familial hypercholesteroleamia // Atherosclerosis.- 1989.- Vol.9.- P. 175-180.
Галлер Г., Ганефельд М., Яросс С. Нарушения липидного обмена.- М.: Медицина, 1979.- 335 с.
Климов А. Н. Атеросклероз // Превентивная кардиология. Руководство / Под ред. Г. И. Косицкого - М.: Медицина, 1987.- С. 239-316.
Study Group European Atherosclerosis Society: Strategics for the prevention of coronary heart disease: a policy statement of the European Atherosclerosis Society // Eur. Heart J.- 1987.- N8.- P. 77-78.
Климов Д. М., Никульчева М. Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения.- СПб.: Питер Ком. 1999.- 512 с.
Schacler E. T. Genetics and abnormalities in metabolism of lipoproteins // Clin. Chem.- 1988.- V.34. - P. B9-B12.
Erkelens D.W. Lipids: Who should be treated? // Triengle. - 1990. - Vol.29. -P. 17-26.
Oliver R.M. Toxic effect of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-l,4-dioxin in labarotary workers // Br. J. Ind.Med. - 1975.- Vol.32. -P. 49-53.
Scanu A.M. Lipoprotein (a). A genetic risk factor for premature coronary heart disease. jANA,- 1992,- Vol.267.- P. 3326-3329.
Ежов М. В., Афанасьева О. И., Беневоинский Г. Ф. и др. Липопротеид (а) как биохимический маркер коронарного атеросклероза // Терапевт. Архив.- 1997.- №9.- С. 31-34.
Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension // Eur. Heart. J.- 1994. - №15.- P.1300- 1331.
Anggard E. E., Land J.M., Lenihan C.J., et al. Prevention of cardiovascular disease in general practice: a proposed model. // Br. Med.- 1986.- №293. - P. 177-180.
Wilson P. W. F., Castelli W. P., Cannel W. B. Coronary risk prediction in adults (the Pramingham Heart Study)//Am. J. Cardial.- 1987. - №59. - 91G-94G.
Перова Н. В. Суммарный риск ишемической болезни сердца и показания к лечению гиперхолестеринемии (применение Европейских рекомендаций 1994 г. к российским условиям) // Кардиология. - 1996. - №3.- С. 47-53.
Рекомендации по определению общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов в сыворотке в качестве скриниговых методов для профилактики ишемической болезни сердца у взрослых (часть 1) // Международный ж. медицинской практики, 1997.- №1- С.46-49.
Скрининг холестерина у взрослых без клинических проявлений ишемической болезни сердца (часть 2) // Международный ж. медицинской практики, 1997.- №1.- С.49-63.

Источник: Медицинская лабораторная диагностика, программы и алгоритмы. Под ред. проф. Карпищенко А.И., СПб, Интермедика, 2001